50年的努力：科学家如何复活1918年的流感病毒

位于马里兰州的美国国立卫生研究院将1918年流感病毒的样本保存在一个秘密地点的冷库里。人们很难接近这个处于锁闭状态的冷库，更不用说进入其中了。首先，你必须进入美国国立卫生研究院所在地，而这需要身份识别、准入理由，以及博士学位——最好是生命科学的博士学位。一旦你通过检查并找到建筑物之后，警卫会打开有双重门的密闭入口让你进入。

U盘、电脑、寻呼机和相机必须存放在储物柜中。然后，你才能在工作人员的带领下继续前往建筑物的内部。

杰夫·陶本伯格（Jeff Taubenberger）每天都会重复这样的程序。他是病毒发病机制和进化科（The Viral Pathogenesis and Evolution Section）——美国国立卫生研究院下属的一个实验室——的负责人。该部门有几十位科学家、博士后学生以及流感病毒研究人员。他们将1918年流感病毒简称为“1918”。他们的办公室环绕着长方形的密封实验室。在其中一个实验室的冷库里存放着处于冷冻和休眠状态的1918年流感病毒。为了复活1918年流感病毒，科学家们付出了巨大的努力。他们踏遍天涯海角，在掩埋的尸体中搜寻隐藏的病毒。研究人员在布满灰尘的档案中搜索并精心重建病毒基因组。如果1918年流感病毒已经纯粹成为过去时，我们就无法对其进行恰当的研究。我们必须把它当作现在时。这是一个困难而危险的命题，而且始于一个小花招。

美国国立卫生研究院

解码1918年流感病毒的基因组成

从医学院毕业后，陶本伯格进入美国国立卫生研究院，开始了他的职业生涯，并接受培训成为一名病理学家。1993年，在获得了干细胞和淋巴瘤研究的博士学位后不久，他便进入几英里外的沃尔特里德陆军医疗中心的美国军事病理学研究所（The Armed Forces Institute of Pathology）工作。在那里，他建立了一个新的分子病理学部门，可以用DNA分析来揭开疾病的神秘面纱。在20世纪90年代初，由于具有新的实验室技巧和技术，病理学家可以分析经过活组织检查并嵌入小型正方体石蜡块中的组织的DNA。这一进步意义非凡。因为在此之前，科学家们只能分析冷冻标本中的DNA，过程繁复，成本又高。相反，嵌在石蜡中的样品可以存放在实验室的架子上。陶本伯格研究处理这些组织的方法，但并没有考虑流感。随后美国国会介入进来。

1994年，在参众两院占多数席位的共和党，与民主党总统克林顿陷入了一系列令人厌恶的党派争斗中。在众多关于削减开支的小规模冲突中，国会曾考虑取消美国军事病理学研究所，而陶本伯格刚刚被任命为其中的部门主管。因此，他必须向国会证明该研究所值得保留。

一种方法便是证明在研究所中保存的组织样本具有科学价值。陶本伯格知道所有样本的记录都是计算机化的，因此便于搜索，并可以追溯到近一百年前。他认为，或许研究所可以收集1918年流感大流行受害者的原始组织样本。如果这一想法成为现实，他可以通过新技术对病毒的遗传密码进行测序。这将成为举世瞩目的成就，并且足以证明该研究所在削减开支的时代具有存在的价值。他使用像“流感”这样的术语——当然还包括“gripe”，即“流感”的西班牙语——来梳理样本。他找到了28个样本，从而可以应用他的分子病理学实验室技术。通常他会尝试识别活着的患者的癌症遗传特征，以帮助医生确定靶向治疗。但是这次他想揭示死亡已久的病毒的基因构成要素。为了启动揭示1918年流感病毒遗传密码的过程，陶本伯格需要找到合适的样本。与所有流感病毒一样，1918年流感病毒在感染后两天达到复制峰值。大约6天后，病毒停止繁殖，并且在肺部消失。这意味着不能使用感染了1918年流感病毒并且在几天后死于细菌性肺炎的患者的组织。他们的组织中不含任何病毒颗粒；相反，这些组织中充满了通常在病毒感染后所产生的细菌。

因此，陶本显示出小支气管壁的严重肿胀。这一发现意义重大，因为这种肿胀仅见于急性病毒性肺炎，这意味着陶本伯格发现了病理学家期待的确凿证据：他知道虽然大多数受害者都死于流感病毒的并发症，但这名受害者肯定死于直接由病

1918年9月19日，在南卡罗来纳州哥伦比亚附近的杰克逊营地（Camp Jackson），士兵沃恩出现了发烧和发冷的症状。

他于一周后病逝。在尸检之后，其肺部的小型标本被保存起来并存放在蜡中，然后送到了位于华盛顿特区的陆军医学博物馆——该博物馆后来成为美国军事病理学研究所的一个分支机构。这些样本在那里存放了将近80年，直到陶本伯格和他的团队在1994年发现了它们。

下一个目标是重建在罗斯科肺中存在的少量病毒所包含的基因。但基因重建需要数百万份病毒，远远高于样本中的病毒数量。因此，陶本伯格必须复制仅存的少量病毒基因——就像我们复印一张纸那样。他的实验室能够放大他们发现的一些基因片段的基因链。其中一个片段是编码血凝素的基因，即我们在第2章中首次讨论的流感血凝素。别忘了，血凝素是流感病毒的一个关键武器，因为它让病毒颗粒能够识别受害者的细胞，就像雷达捕获目标一样。但血凝素的作用远超雷达。一旦病毒颗粒定位并附着在其目标细胞上之后，血凝素便会破坏细胞膜，就像入侵军队攻击城堡一样。

陶本伯格和他的团队首先对仅有的活性病毒进行复制。当获得足够的材料进行分析之后，他便确定了在1918年流感病毒表面构建血凝素蛋白的遗传密码，并将其与其他流感病毒的基因进行了对比。这一基因探查工作目前已成为常规性工作，但在20多年前首次开展时却具有开创性意义，并解决了长久以来关于1918年流感病毒起源的争论。该病毒似乎与一种猪流感密切相关，虽然后来的研究表明它也有一些与禽流感类似的特征。Inf

现在，对1918年流感病毒全部遗传密码的测序大约需要两周时间，但在20世纪90年代，陶本伯格和他的实验室的工作人员花了5年的时间才确定了完整的基因组。在此过程中，了解流感病毒成了陶本伯格的职业专攻方向——而其最初的意图只是将他的实验室从纽特·金里奇（Newt Gingrich）领导的国会中拯救出来。“这完全是我们使的一个小花招，” 他说，“我这辈子从未学过病毒学课程。”

陶本伯格原创性的研究发现了合成血凝素（HA）基因部分的4个片段。像所有的基因一样，它们仅由4个核苷酸构成，分别用字母A、G、C和T表示。1918年流感病毒的结构单元就是在其中一个片段中发现的，展开结构如下：

AGTACTCGAAAAGAATGTGACCGTGACACAC

正是这仅在8个不同基因上重复了数千次的4个字母序列，把1918年流感病毒变成了杀人机器。1918年的流感病毒由不同的部分组成，每个部分都有特定的作用。一些部分能使病毒进入肺细胞；其他部分则使被劫持的细胞能够复制病毒，随后释放，让它感染更多的受害者。当它们结合在一起时，病毒就会具有致命性。

H1N1 virus

陶本伯格和他的团队已经成功地发现并解码了1918年流感病毒的基因组成，后期将使用更快捷的新技术来验证他们的发现。但他们拥有的原始肺部资料太少，这让他们的努力受到了限制。他们需要更多的标本来确认他们的工作，但是他们已经在美国军事病理学研究所尘封的玻片中穷尽了搜索。然而，最意想不到的消息给他们带来了帮助：一位瑞典病理学家在几十年前曾经试图找到这种病毒，却遭遇了失败。

约翰·哈尔丁的探险

在1949年，约翰·哈尔丁（Johan Hultin）以访问医学学生的身份从瑞典来到美国。他在20多岁时对流感非常着迷，特地参与了乌普萨拉大学医（Brookhaven National Laboratory）来访的知名病毒学家罗杰·黑尔（Roger Hale）。黑尔知道这个瑞典人对流感研究感兴趣，他告诉哈尔丁，为了推进该领域的发展，他需要1918年病毒的实际标本。“我们只是不知道是什么原因导致了那场流感，”黑尔告诉他，“应该有人前往地球的北部，尽力寻找埋在永久冻土中的1918年流感大流行的受害者。受害者很可能自1918年以来就一直处于冰冻状态，你可以尝试还原那种病毒。”

谈话很快转移到其他话题上，但这句话给哈尔丁留下了深刻的印象。他立即询问他的导师是否可以更改他博士论文的主题。现在，他不想在实验室里研究流感，而是想出去寻找病毒本身。他想找到一个埋藏的、保存完好的标本，然后进行分析，试图揭示1918年流感病毒如此致命的原因。

哈尔丁为在永久冻土搜索标本做了特别的准备。他喜欢旅行，在进入爱荷华大学之前，他曾在阿拉斯加的费尔班克斯为德国古生物学家奥托·盖斯特（Otto Geist）工作。盖斯特免费为他提供食宿，作为帮助他在北极地区挖掘猛犸象牙的回报。现在，哈尔丁想要回到阿拉斯加，在1918年流感大流行中死去的人的尸体被埋在了那里的永久冻土中。他写信给盖斯特，询问这位古生物学家能否把他介绍给当地的因纽特人和在那里工作的传教士。也许盖斯特可以问问那些传教士是否他们还有1918年流行病毒受害者的记录以及他们被埋葬的地方。哈尔丁只对埋在永久冻土中的尸体感兴趣，因为他们的肺部保存有完整的病毒。为此，他还向爱荷华大学申请了1万美元的资助，相当于现在的10万美元。对于一个来访的外国学生来说，这可是笔不小的投资。但是，这所大学接受了这个疯狂的计划。

有软组织留下，没有肺被保存，因此也不会有病毒标本。

哈尔丁并没有因此灰心丧气。他雇了一名飞行员把他带到另一个地点，这次是更北的地方：威尔士村。居住在那里的400名居民中有近一半人在1918年的流行病中死亡。有一个巨大的坟墓，上面立着一个大十字架，坟墓里面安放着流感受害者的遗体。但他再一次发现永久冻土没有那么永久。哈尔丁说服飞行员带他飞到布雷维格（Brevig Mission），这是白令海岸边的一个小村庄，在那里80名居民中有72人死于1918年流感大流行。但是布雷维格没有飞机着陆带，所以他在一个邻近村庄的海滩上着陆，乘一艘捕鲸船穿越开阔的水面，然后穿过潮湿的苔原走了6英里，最终到达布雷维格。

他坚持不懈的努力获得了回报。在布雷维格，永久冻土的深度足以完好地保存掩埋在那里的尸体。此外，哈尔丁还发现了1918年流感大流行的3名幸存者，他们给予了大力的支持。哈尔丁要求他们向其他村民描述在这场流行病中幸存下来的感受，以及在1918年11月可怕的一周内目睹几乎所有人死亡时的感受，然后哈尔丁向村民们解释说，获得那种病毒标本可以制造疫苗，防止其再次暴发。在村民和村委会的支持下，他获得了继续开展工作的许可。

起初，哈尔丁独自挖掘。他用鹤嘴锄挖开表层土，直至挖到冻土。他点燃了从海滩上收集来的浮木，用来融化冰冻层。到第二天结束时，他已经挖了4英尺。在那里，他发现了一具12岁左右的女孩的尸体。那具尸体保存得很好，这促使他挖得更深，以便找到更好的标本。不久，他的病理学家导师、古生物学家奥托·盖斯特也加入进来。在6英尺深处，他们发现了另外3具尸体。肺部的尸检显示它们保存完好，很可能含有1918年的病毒。

他们总共挖出了5具尸体，进行解剖，并从保存下来的肺组织中提取了小块的立方标本。他们只戴着手套和手术口罩进行保护。在今天看来，这似乎是一项疯狂而鲁莽的举动。这些标本被放在干冰上运送回爱荷华州，哈尔丁在那里将它们的混合物注入含有正在发育的小鸡胚胎的羊水中，这是流感病毒的理想培养基。令人失望的是，病毒没有繁殖成功。

哈尔丁继续研究活体动物——老鼠、豚鼠和雪貂，但它们中任何一个都没有成功感染流感。

似乎导致那么多人死亡的病毒已经不复存在了。它已经被时间和大自然的极端条件摧毁了。最后哈尔丁用完了所有的组织标本，没法再继续研究了。这次探险以科学上的失败而告终。哈尔丁没能取得博士学位。然而，几十年后，他会获得救赎的机会。

约翰·哈尔丁的第二次探险

在接下来的46年里，约翰·哈尔丁的探险活动一直被人们所遗忘。他成了一名病理学家，专注于自己的事业，并继续与他的妻子一起旅行。他在冰岛重建了一座古老的石头迷宫，在英国和土耳其徒步旅行。“等我老去的时候，我会安定下来的，”他告诉记者，“我现在必须做这些事。我担心现在不做以后就没机会了。”

哈尔丁一直在冒险的旅途上。1997年，他发现了一项新的任务。这项任务可以完成他近50年前和令人失望的结果。陶本伯格建议哈尔丁飞回布雷维格并尝试重新还原流感病毒。哈尔丁将自己出资并独自完成这项任务。

哈尔丁有了一些竞争对手。大约在同一时间，多伦多大学的一位32岁的地理学家柯斯蒂·邓肯（Kirsty Duncan）正在计划她自己的一次规模更大、资金更充足的探险。邓肯最初对流感和气候之间的关系很感兴趣，但她也想拿到1918年病毒本身的标本，以便更好地了解是什么让它变得如此致命。她显然是独立于哈尔丁而提出了前往阿拉斯加探险的想法，但她无法将搜索范围缩小到任何已知的受害者身上。邓肯把注意力转移到了位于挪威和格陵兰之间寒冷海域的斯瓦尔巴群岛（Svallbard），邓肯发现，在1918年10月，有7名矿工在到达一个名为朗伊尔宾（Longyearbyen）的前哨站工作之后不久就死于流感。如果永久冻土真的发挥了作用，他们的尸体连同1918年的流感病毒都将会得以保存。

邓肯随后组建了一支国际团队，包流感暴发起源于法国北部。就在邓肯做准备的时候，杰夫·陶本伯格和他的同事发表了他们的论文，详细描述了在罗斯科士兵身上发现流感病毒的经过。邓肯和陶本伯格并不了解彼此的工作，他们在亚特兰大召开的一个研讨会上相遇。这个研讨会是为了讨论陶本伯格重建1918年病毒基因密码的问题。陶本伯格提出要分析邓肯从斯瓦尔巴群岛矿工的尸体中获得的一些标本。但在陶本伯格的论文发表后，邓肯的计划是否仍有执行的必要？一方面，该计划会有费用问题，以及挖掘尸体可能会使探险队和世界其他地方遭受感染的风险。另一方面，科学界担心罗斯科·沃恩的肺标本长时间浸泡在甲醛中会发生改变。如果出现这种情况，获取其他的病毒标本并将其与陶本伯格拥有的病毒进行比较，就显得非常重要。美国疾病控制与预防中心的科学家曾经为这次探险提供资金支持，但现在他们对这次探险的目的提出了质疑。由于财政紧张，他们退出了该项目，并带走了其提供的资金。邓肯的团队仍然得到了美国国立卫生研究院的支持，并获得了制药巨头罗氏的资助。在联邦拨款15 万美元的支持下，他们决定前往斯瓦尔巴群岛。在那里，他们将使用探测雷达来确定尸体的位置，并在坟墓上搭建一顶安全的减少生物危害的帐篷，以便将风险降到最低。

与此同时，72岁的约翰·哈尔丁回到了阿拉斯加，再次进行挖掘。布雷维格传教区村里的长老们不仅允许他挖掘尸体，而且还找了4个年轻人来帮助他。他们用镐和铲子挖掘，最终挖到了7英尺的深度。1997年8月，经过3天的手工挖掘后，哈尔丁和4个村民发现了一具胖女人的尸体。出于对她的尊重以及她对科学可能做出的贡献，他将这个女人取名为露西。照片显示，哈尔丁跪在露西的遗体旁，穿着防水长靴，戴着一副手术手套。当永久冻土偶尔解冻时，她的身体脂肪使她的器官被隔离。因此，她的肺部完好无损。哈尔丁切除了它们，希望它们含有1918年的病毒，并使用三种不同的载体将标本邮寄给陶本伯格，以尽量减少它们被丢失的风险。不到一周时间，实验室确认在其中发现了1918年的流感病毒颗粒。与以往任何时候相比，有更多的肺组织可供研究，陶本伯格的实验室现在可以重建1918年病毒的全部基因密码了，而且是完整的密码。

约翰·哈尔丁

1998年8月，陶本伯格宣布了约翰·哈尔丁第二次探险的成功。此时，柯斯蒂·邓肯和她的团队正前往斯瓦尔巴（Svalbard）和朗伊尔宾镇（Longyeavbyen）。他们跪在地上，手持鞋盒大小的探测雷达，确定了遇难者可能被埋的地区。他们在这个具有生物危险性的帐篷里挖了8天，才挖到了一个棺材盖。棺材的位置在永久冻土的上层，这意味着棺材里的尸体可能在某个时候已经解冻，这冲淡了研究团队的兴奋情绪。出于对死者的尊重，该团队从未公开讨论过这些尸体的状况，尽管《纽约时报》报道称，尸体被埋葬时没有穿衣服，只裹着报纸。他们收集了几个软组织标本，但没有一个标本具备提供病毒颗粒的条件。邓肯从斯瓦尔巴空手而归，尽管她有超过25万种种子的种子库被埋在永久冻土下500英尺深的地方，能够承受核爆炸。朗伊尔宾曾经目睹了那么多死亡，现在却成了生存、忍耐和生存的纪念碑。

因此，多亏了约翰·哈尔丁的介入，陶本伯格的实验室成为1918年流感病毒样本的唯一保管者。但是由于每个标本可能只产生1918年流感病毒基因密码的一部分，所以还需要更多的标本。搜索范围扩大了，阅读过陶本伯格原始数据的研究人员通过他们自己收集的标本和玻片进行搜索。成立于1740年的伦敦皇家医院，其悠久的历史确实足以证明1918年流感大流行的患者在此接受过治疗。通过尸检档案的搜索，他们发现了两个保存的肺组织标本，以及这些标本所属患者的临床记录和迄今为止一直缺失的临床环境。它们描述了患者何时生病、病情如何发展以及患者死于病毒时的样子。这些记录还确保了所发现的组织标本是从流感病毒本身的受害者身上提取的，而不是从一名因继发性细菌感染而死亡的患者身上提取的。

当陶本伯格比较所有标本的基因指纹时，他发现了一些不同寻常的现象。虽然它们相隔7500英里（从布雷维格到伦敦的距离）、相隔几个月（最早的标本取自1918年9月，最晚的标本取自1919年2月），但这些病毒的遗传物质有99%是相同的。这表明，在1918年流感暴发的早期，只有一种单一的流感毒株在传播，并且在未来任何最致命的流感大流行浪潮中，只有一种特定的抗病毒药物或疫苗可能有效。

现在，杰夫·陶本伯格还在继续寻找1918年病毒标本，这些标本可能被保存在世界各地收集的病理学标本中。到目前为止，他还没有成功，但他仍然保持着一贯的乐观态度。毕竟，更多的标本可以进一步解决1918年是否有不止一种流感病毒株传播的问题，并阐明这种致命病毒是如何进化的。但是对它的基因编码进行测序本身并不能帮助我们理解为什么1918年的病毒如此致命。它没有告诉我们病毒传染时是如何起作用的，也没有告诉我们为什么它传播得如此之快。要回答这些问题，科学家们需要建立一个全新的、功能齐全的已灭绝病毒的复制品。

复活1918年的流感病毒

为复活1918年的流感病毒，美国疾病控制与预防中心、纽约西奈山医学院、马里兰州军事病理研究所和美国农业部的科学家合作了数年。在亚特兰大的一个疾病控制与预防中心生物安全实验室里，科学家们戴着呼吸罩进行了病毒的实际构建。虽然流感病毒一直以来很容易在人与人之间传播，但要引起疾病，必须吸入流感病毒。呼吸罩能起到保护作用。此外，人们认为科学家们对1918年的流感病毒有一定程度的免疫力，尽管每年秋季和冬季流感病毒的后代都在传播。至少，这是他们所希望的。可以肯定的是，那些直接与该病毒打交道的人事先服用了预防病毒感染的药物。

在2005年，研究团队宣布他们已经构建出几种版本的1918年病毒。第一种是一个完全有效的克隆体，含有1918年流感病毒的所有8个原始基因。它能够感染被试验的动物（和人类）。该研究团队还重建了仅包含8种原始基因中的1种或3种或5种的病毒版本，以作对照。为了测试该病毒在哺乳动物中的致命程度，他们将1918年流感病毒喷洒到小鼠的鼻子上。许多小鼠在3天内就死了。这些小鼠的肺部所含病毒的数量几乎是被感染对照版小鼠肺部所含病毒量的4万倍。如果这还不够可怕的话，有效的8个基因克隆体的死亡率证明比5个基因版本克隆体的死亡率至少高出100倍。随着更多的检测工作，很明显这种涡轮增压毒力的原因是编码血凝素的基因，血凝素是位于病毒表面并将其附着在我们的细胞上的关键蛋白质。科学家们现在至少对1918年的流感病毒为何如此致命已经有了部分答案，但还有更多的东西需要学习和研究。1918年流感大流行的临床特征之一是一种带血的咳嗽，随着肺部黏膜被侵蚀，这种引起咳嗽的病毒在患者体内迅速发展。通过观察受感染小鼠的肺部标本，很明显地看到，复活的1918年病毒能够吸引名为中性粒细胞的特殊白细胞。这些细胞被募集作为抵抗病毒的免疫反应的一部分，但当它们攻击人体时，会对健康的肺组织本身产生大量的附带损伤，从而导致继发性细菌性肺炎的发生。长期以来，人们一直认为1918年的一些人的死亡是由“细胞因子风暴”造成的。细胞因子风暴是一种过量的蛋白质，它在我们的免疫系统中发挥着重要作用。现在，有史以来第一次有证据支持这一理论。还有一个秘密是1918年的病毒在其复活的状态中消失了。该病毒制造的蛋白质之一，几乎与禽流感病毒制造的蛋白质相同。这表明1918年的病毒不是由于它的一些基因与禽流感病毒的基因交换了位置的基因重组而产生的。相反，1918年的病毒似乎是一种以某种方式适应人类的鸟类病毒。它似乎也在哺乳动物宿主体内存活了一段时间，尽管我产生无法控制的炎症反应，在这个过程中破坏肺组织。而且，这种病毒一般在它感染肺部几天后才使患者丧命，使它有时间在新的受害者体内复制，然后传染给其他人。

当这种复活病毒在2005 年10 月的《科学》杂志上手中，有关如何复活这种病毒的信息难道不会很危险吗？

复活1918年病毒再次引发了关于信息“双重用途”的争论。这些流感新发现可用于制造疫苗和治疗流感，防止流感重复暴发，并提高我们的文明和健康程度。但它们也可能被用于邪恶的目的：敌对政府或恐怖组织可能将流感武器化。

大量的科学信息是有双重用途的，这意味着它可以用于为善或作恶。当物理学家在1939年第一次分裂原子时，他们意识到核能既可以用来给一座城市供电（用一个发电厂），也可以用来摧毁一座城市（用一颗炸弹）。

在复活流感大流行病毒之前，2002年开始出现另一场双重用途的争议。石溪大学（Stony Brook University）的科学家们宣布，他们利用网上可用的病毒图谱，通过邮购公司购买了这种化学构成物质，从零开始制造出一种脊髓灰质炎病毒。

但是，这些信息是否也能让狂热分子在无法获得自然病毒的情况下复制脊髓灰质炎病毒？如果恐怖分子利用这种方法制造出一种高度传染性的病毒，比如埃博拉病毒，怎么办？

埃博拉病毒

2005年，美国国家科学院任命了一个委员会来着手解决“双重用途”问题。在经过大量的审议和一份名为《恐怖主义时代的生物技术研究》的报告之后，该委员会建全科学咨询委员会（National Science Advisory Board for Biosecurity），负责向科学家提供建议和指导。

Kennedy）不得不努力解决论文发表所带来的影响。关于如何制造病毒的说明，是否会落入坏人手中，并导致在橄榄球比赛、商场或地铁中的人群中大规模传播？1918年病毒的复活会导致1918年病毒大流行的重演吗？

在文章发表之前，他征求了美国疾病控制与预防中心和国立卫生研究院的官员的意见。他们都支持发表。在第11个小时，美国卫生和公共服务部的部长迈克尔·莱维特（Michael Leavitt）坚持要求该文章必须获得国家生物安全科学咨询委员会的批准。该论文在未经批准的情况下发布了。肯尼迪坚持他的决定１，并指出政府“不能仅仅因为他们认为这些发现是敏感的，就下令禁止论文发表。”

科学家是一群好奇的人。现在，他们有一个1918年的病毒标本来修补。如果他们添加一种流感基因或者移除另一种流感基因，会发生什么？这种病毒会变得更致命还是较不致命？在接下来的几年里，科学界不仅继续研究1918年的病毒，还研究了其他几种流感大流行病毒。例如，H5N1病毒没有通过飞沫在人体内自然传播的能力，但它肯定可以通过在野外发生的基因重组的自然过程进化出这种能力。然后病毒会发生什么？它会像预期的那样变得更加致命吗？或者病毒内部是否存在一种意想不到的基因相互作用，使其危险性降低？

只有一种方法可以找到答案。在2012年，一个国际组织对H5N1病毒进行了基因改造，并用它感染了雪貂。该病毒很快发生了变异，可在空气中传播，但令所有人惊讶的是，它变得不那么致命了。在另一个实验中，威斯康星大学的研究人员采集了一种类似于1918年流感病毒的禽流感病毒，并对其基因进行了一点修补。当这种病毒在小白鼠身上进行测试时，实验证明它比最初的禽流感病毒更致命。

所有这些修补工作都是为了创造出实验室之外不存在的超级病毒，并且可能更容易在不同物种之间传播，或者毒性更强，或对任何流感疫苗更具抵抗力。大多数研究人员坚持认为，这些“功能获得”研究是为了更好地了解流感病毒是如何演变的，但联邦政府对此看法不同。这些实验存在安全风险。

2014年10月，白宫以评估风险和收益为由，暂停了联邦政府对功能获得性实验的资助。1918年流感病毒及其后代的许多基因实验，都因科学界对继续进行下去是否明智存在争论而中止了。疫苗研究员彼得·黑尔（Peter Hale）认为暂停是明智的。“政府终于看到了光明，”他说，“这是我们一直在等待和争取的。今晚我会好好睡一觉。”

其他人认为暂停是不必要的，这会阻碍重要研究的进行。这种情况一直持续到2017年1月，当时白宫发布了新的研究指南。任何涉及创造新病毒的实验都需要一个外部专家小组的审核，并由研究人员进行辩护。但是这些指导方针并没有得到实施，因此对功能获得性研究的禁令仍然存在。随后，政府在2017年12月解除了该禁令，此举令许多人感到意外。政府发布了一套全新的规定，指导有关流感、SARS、埃博拉和其他危险病毒研究的资助决策。新规定也包括对具有功能增益的病毒研究。随着这些规定的发布，美国国立卫生研究院立即取消了对资助这类研究的禁令。因为约翰·哈尔丁和杰夫·陶本伯格，我们现在知道了1918年流感病毒的详细信息，包括它的基因构建模块的序列。然而，陶本伯格认为我们还有很长的路要走。他指出，我们仍然不知道为什么有些哺乳动物会受流感病毒株的影响而有些哺乳动物不会影响。我们仍然不知道1918年流感病毒是一种变得突然致命的已有流感病毒的重组，还是一种不知从何而来的新型病毒。我们仍然不知道为什么1918年的流感病毒对于年轻人特别致命，而年轻人通常是对流感最有抵抗力的群体。我们仍然不知道1918年流感大流行后的几年里流感病毒发生了什么——它去了哪里，以及为什么它变得不那么致命。尽管有很多的新发现，但也有如此多的未知。

“20年来，我一直在认真思考有关流感的问题，”陶本伯格说，“我一无所知。”但是，他对流感的了解，比任何人都多。

（本文摘自杰里米·布朗著《致命流感：百年治疗史》，王晨瑜译，社会科学文献出版社，2020年3月。澎湃新闻经授权发布，现标题和小标题为编者所拟。）